Woody

KOLERA

Dr. Mesut ORTATATLI
TANIM:
Kontamine besinlerle alındıktan sonra ince barsaklarda kolonize olan Vibrio cholerae’nın ürettiği ekzotoksin yapısındaki bir enterotoksinin etkisi ile insanda; akut başlangıçlı bulantısız kusma, karın ağrısız şiddetli ishal, kısa sürede çok miktarda sıvı-elektrolit kaybına bağlı olarak gelişen dehidratasyon, hipovolemik şok ve metabolik asidoz tablosu ile karakterize, kısa sürede girişimde bulunulmazsa oldukça fatal seyirli, infektif “kuruma” hastalığıdır.
TARİHÇE:
Kolera, Susruta, Hippocrates, Galen ve Wang-Shooho’ nun yazılarında tanımlanan dehidrate edici diyare ve kusmaya bağlı hastalık ve ölümdür. İlk kez epidemik kolera 1563 yılında Garcia del Huerto tarafından Hindistan’da tanımlanmıştır. Vibrio cholerae, 1885 yılında Robert Koch tarafından koleralı hastaların dışkılarından izole edilmiş, virgüle benzediklerinden Comma bacillus adını almıştır. Daha sonraları ise Vibrio comma denmiştir. 1905’te Gotschlich, El Tor karantina kampında Mekke’den getirilen bir hacının otopsisinden klasik V.cholerae’den farklı, hemolizin yapan ama V.cholerae klasik antiserumlarıyla aglutinasyon veren El Tor biyotipini elde etmiştir.
1817’den başlayarak yedi kolera pandemisi bildirilmiştir. 1817’de ilk Hindistan’da Ganges nehri deltasında görülmüş, büyük bir salgın yapmış, ölümlere neden olmuştur. Beş yıl içinde Asya ve Orta Doğu’ya yayılmıştır. İlk altı pandemi klasik V.cholerae ile, 1961’de Filipinler’den başlayan yedinci pandemi ise El Tor biyotipi ile oluşmuştur. 1991’de Peru’dan başlayıp orta ve güney Amerika’yı etkileyen El Tor biyotipi nedenli bir epidemi olmuştur. Üç yıl süren bu epidemide 1,041,422 olgu ve 9642 ölüm bildirilmiştir.
1993 yılında Bangladeş’te başlayan salgın V.cholerae non 01’in yeni bir serotipi olan V.cholerae 0139 ile meydana gelmiştir.
EPİDEMİYOLOJİ :
İnfeksiyon; ılıman iklim özelliklerine ve düşük sosyo-ekonomik düzeylere sahip toplumlarda ve dinsel alışkanlıklar nedeniyle içme ve kullanma sularının sıklıkla gaita ile kontamine olduğu Hindistan gibi ülkelerde daha sık görülmekle birlikte, salgınların görüldüğü bu ülkelerden insanlar ve besinler yolu ile dünyanın diğer ülkelerine de yayılabilmektedir. XIX. yüzyıldaki salgınların büyük çoğunluğu Hindistan'ın Ganj nehri deltasından kaynaklanmıştır. Hint toplumu ; dini alışkanlıkları nedeniyle topluca kutsal Ganj nehrinde yıkanmakta, burada ileri düzeyde kontaminasyon gelişmekte ve etken, hac nedeniyle gelen Hindu'larca dünyanın her yerine taşınmaktadır. Benzer şekilde hac mevsimlerinde müslüman toplumlarda da yayılım gerçekleşebilmektedir.
İnfeksiyon etkeninin tek konakçısı insandır ; bu nedenle, daha tanısı koyulamamış olgularca veya taşıyıcılarca hızlı iletişim araçları ile süratle diğer bölgelere yayılmaktadır. Portörlük oranının yüksek olduğu ve hastalığın tipik ağır tablodan çok, gözden kaçabilecek sıradan gastroenterit tabloları ile seyrettiği El Tor kolerasında yayılım klasik tipten daha süratle gerçekleşmektedir. Portörlük süresi değişkenlik göstermekle birlikte, ortalama 1 hafta kadardır. Yaşlılarda kronik safra kesesi portörlüğü söz konusudur. Salgın riski, sıkışık yaşam koşullarının hakim olduğu kalabalık toplumlarda ve özellikle kışla, okul, cezaevi gibi ortamlarda oldukça fazladır. Bu durum, hastalığın Askeri Hekimlikdeki önemini vurgulamaktadır.
Büyük salgınlar, yağmurlu bahar aylarında ve su hijyeninin bozulduğu yaz aylarında gerçekleşmektedir. Yayılımda karasineklerin mekanik taşıyıcılığı da önemli rol oynayabilmektedir. Uluslararası bildirimi zorunlu bir hastalıktır. Yanlış tanıların konması halinde, o ülkenin uluslararası saygınlığını ve ekonomisini sarsacak kadar büyük bir sansasyon meydana gelebilir.
MİKROBİYOLOJİ
Koleranın etkeni olan Vibrio cholerae, Vibrionaceae ailesi içinde yer alır :
-Vibrio-Aeromonas-Plesiomonas-Photobacterium

Vibrionaceae ailesinin ortak özellikleri şöyle özetlenebilir :
- Kıvrık veya düz şekillidirler
- Polar flajella'sı ile çok hızlı (sinek uçuşması gibi) hareketlidirler
- O1 suşu kapsülsüzdür, non O1 V.cholerae suşları kapsüllüdür.
- Fakültatif anaerop
- Glikoz tek karbon kaynaklarıdır

V. cholerae; eğri, kıvrık, sert vücutlu, tek ucundaki kınlı flajellası ile çok hızlı (sinek uçuşması/balık sürüsü gibi) hareketli Gr (-) bir bakteridir.
Enterik bakterilerin aksine Oksidaz (+)'dir ve alkali besiyerinde (pH 9.5'e kadar) kolaylıkla ürerler, aside dayanıksızdır; oksidaz testi Enterobakterilerden en basit ayrım testidir. Isıya ve klora çok duyarlıdır; 55oC'da 15 dakikada ölürler. Kuruluğa, fenollü dezenfektanlara dayanıksızdır. Temiz sularda uzun süre, kirli sularda ise kısa süre yaşarlar.
V. cholerae'nın biyotip ve serotipleri :
/ Biyokimyasal, üreme ve biyolojik özellikleri farklı 2 biyotipi vardır :
- V. cholerae biyotip cholerae
- V. cholerae biyotip El Tor
/ O Ag'lerine göre 2 biyotip de O1 serogrubunda yer alır. O Ag'lerinin antijenik A, B ve C faktörlerine göre 3 farklı serotipi vardır;
- Ogawa (A+B)
- Inaba (A+C)
- Hikojima (A+B+C)

V. cholerae biyotiplerinin ayırdedici özellikleri :

PATOGENEZ:
Bakteri, kontamine su ile alındıktan sonra mide asiditesini aşabilirse, aktif hareketleri ile incebarsak kriptaları arasına girer. Hareketsiz suşların hareketliler kadar virulan olmaması, hareketin bir virulans faktörü olduğunu düşündürmektedir. Mukozaya yapışsa da burada hiçbir enflamasyon veya nekroza yol açmaz.
Kolonizasyon: V. Cholerae’nın hastalık oluşturabilmesi için intestinal epitele kolonize olması gerekmektedir. Bakterial pili, hemaglutininler, yardımcı kolonize faktör ve porin-like proteinler kolonizasyona yardımcı olurlar.
Bakteri hücresi yüzeyinde demetler oluşturan, uzun flamanlı pilusları vardır. Bunlar barsak mukozasına kolonize olmasına yardım eder. Tcp pilus (toxin coregulated pili) denen adezyon veya kolonizasyon faktörlerini düzenleyen genler, kolera toksinini kodlayan genleri de düzenlerler.
V. cholerae suşlarının bazıları eritrositleri aglutine eden bir yüzey proteini (hemaglutinin) yaparlar. Hemaglutininler kolonizasyona yardımcı olur. Kolonizasyona yardımcı diğer bir faktör olan porin-like proteinlere karşı gelişen antikorlar, intestinal kolonizasyonu azaltarak infeksiyona karşı koruma sağlarlar.
Besinler ve su ile vücuda giren V. cholerae, ince barsaklar dışında vücudun hiçbir organına yerleşmez. Hastalık oluşması için asitliğe çok duyarlı olan Vibrio’ların, ağız yoluyla alındıktan sonra mide asitinden geçerek ince barsağa ulaşmaları gerekir. Yiyeceklerin, asiti nötralize etmesiyle veya bol su içinde hızla geçerek ince barsağa ulaşırlar. Herhangi bir nedenle mide asitliği bozulan (aklorhidri, antiasit kullanımı, gastrektomi) kişilerde geçiş daha da kolaylaşır. Bol yiyecek-içecekle fazla sayıda (106-1011bakteri) alınan bakterilerin hastalık oluşturması kolay olacaktır. İnce barsağın alkali ve safralı ortamında Vibrio’lar çoğalmaya başlarlar.
İnce barsak epitelini mukus tabakası korumaktadır, fakat bakterilerin salgıladığı müsinaz mukus bariyeri yıkar. Böylece Vibrio’lar adezyon veya kolonizasyon faktörleriyle epitel yüzeyine tutunurlar. Bakterilerin salgıladığı enterotoksin, B kısmı ile GM1 gangliosidlere tutunur. Bu arada bakterilerin salgıladığı başka bir hücre dışı ürün nöraminidaz (veya siyalidaz) diğer tip gangliosidleri GM1 gangliosid haline çevirir. Böylece V. cholerae’nın enterotoksin moleküllerinin yararlanacağı çok sayıda gangliosid hazırlanmış olur.
Salgıladığı enterotoksin yapısındaki ekzotoksin (CHOLERAGEN) 5 B ve 2 A subünitinden oluşmaktadır:

İncebarsak epitel hücrelerinde cAMP ve dolayısıyla kripta hücrelerinden klor ve sodyum sekresyonunda artış olur, beraberinde pasif difüzyonla su da lümene gider. Bu olaylar sonucunda ise; ekstrasellüler aralıktan barsak lumenine kolonun absorbtif kapasitesini aşan miktarda izotonik sıvı sekresyonu gerçekleşmiş olur. Ek olarak, toksinin gastrik sinir uçlarını irrite etmesi ile gelişen kusma da sıvı ve elektrolit kaybını arttırır.
Koleralı dışkısı ile plazmadakine yakın miktarlarda sodyum (140 mEq/L) ve klor (104 mEq/L), 3 misli fazla potasyum (13 mEq/L) ve 2 kat fazla bikarbonat (44 mEq/L) sekrete edilir. Ciddi olgularda saatte 1 lt'den fazla sıvı kaybedilir. Koleradaki tüm klinik belirti/bulgularının nedeni, aşırı sıvı ve elektrolit kaybıdır. Hastada hızla hipovolemik şok, metabolik asidoz, dehidratasyon bulguları, kardiyovasküler kollaps, hemokonsantrasyona bağlı bulgular gelişmektedir. Kısa sürede müdahele edilmez ise uzamış hipovolemi nedeniyle akut tubuler nekroz (ATN) ve dolayısıyla akut böbrek yetmezliği de tabloya eklenir.

KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR :
İki biyotip ile de benzer tablolar oluşursa da El Tor kolerası daha az gürültülü ve uzun sürelidir.
İnkübasyon periyodu : Birkaç saat-birkaç (1-3) gündür.
Klinik formları :
1. Asemptomatik İnfeksiyon : Sadece dışkıdan izolasyon ile anlaşılır, belirti yoktur. Yayılımdan sorumludur.
2. Kolera Diyaresi : Ayakta geçirilen, 2-3 gün süren hafif şiddetli bir ishal ile nonspesifik gastroenterite benzeyen bir tablo halindedir.
3. Kolerin : Tipik kolera belirtilerinin daha hafif ve kısa süreli olduğu tablodur.
4. Cholera gravis : Tipik kolera tablosudur.
5. Cholera sicca : En ağır formdur; çok akut bir başlangıç ile birden kollaps gelişir. Çok miktarda sıvı barsak lumenine dolar, ishale zaman kalmadan hipovolemi ile ölüm gelişir.
6. Tifoid Form : Çocuklarda rastlanan yüksek ateş ve konfüzyonlu tablodur.


Klasik klinik form olan Cholera gravis'de ana semptomlar ve gelişen olaylar 3 başlık altında toplanabilir :
1. Karın ağrısı ve tenezm olmaksızın PİRİNÇ SUYU gibi ishal
2. Durdurulamayan, bulantı ve öğürtüsüz kusma
3. Sıvı ve elektrolit kaybına ait belirti ve bulgular
 Dehidratasyonun klasik cilt ve KVS bulguları
 Hipotermi
 Hemokonsantrasyon (yaşlılarda miyokard infarktüsü !)
Oligüri/anüri (tedavide gecikilirse ATN gelişebilir)
 Ses kısıklığı
 Kanda üre ve kreatinin değerlerinde artma
 Kas krampları
Defekasyon sayısı günde 30 keze varabilir. Şuur bulanırsa da terminal döneme kadar majör bir değişiklik oluşmaz. Dil kurudur, deri turgoru azalır, eller çamaşırcı eli görünümü alır; göz yaşı ve ter bulunmaz, arteriyel kan basıncı alınamayacak kadar düşer, nabız filiform hal alır, kalp sesleri zayıflar, göz küreleri içeri çöker, anüri yerleşir; vücut ağırlığı, olduğunun % 10'undan fazla azalır (ağır dehidratasyon bulguları). Abdomen içe çöker. Hasta takipneiktir, perifer siyanozedir, cilt soğur ve yapışkan hal alır. Hastada hipotermi belirlenebilir. Çocukların % 10 kadarında ise ek olarak hipoglisemiye bağlı stupor ve konvülsif ataklar gelişebilir. Mortalite riski % 50-90 kadardır. Tablo, 1-7 gün sürer; iyi bir sıvı-elektrolit replasmanı ile risk % 1'e kadar düşer ve sekelsiz olarak iyileşir. Ölümün en sık nedenleri; hipovolemik şok, kompanse edilememiş metabolik asidoz, önce prerenal, sonra renal azotemi artışı ve hemokonsantrasyon sonucu gelişebilen miyokard infarktüsüdür. Son 3 ayındaki gebelerde fötus ölümü ve abortus gelişebilmektedir.

TANI :
İlk olgularda en çabuk şekilde doğru tanıya gidilmesi olgu sayısının sınırlandırılması açısından son derece önemlidir.

/ Rutin Testler :
- BK ve KK sayımı fazla bulunur, Htc yükselir (hemokonsantrasyon),
- İdrar dansitesi artar,
- Hipoglisemi, yüksek üre ve kreatinin düzeyleri belirlenir,
- Metabolik asidoz ile uyumlu kan gazı bulguları elde edilir.
/ Mikrobiyolojik Tetkikler :
- Dışkı pirinç suyu/su gibidir,
- Dışkı karanlık alan mikroskopisinde çok hareketli bakteriler görülür; BK veya KK görülmez,
- Cholerae polivalan O1 antiserum ile agglütinasyon gelişir,
- Dışkı banal ve spesifik kültürleri yapılır.

Transport Besiyerleri :
- Alkali Peptonlu Su (APS)-Venkatraman-Ramakrishnan
- Mansur koruyucu besiyeri- Gonar koruyucu besiyeri
Plak Besiyerleri :
- TCBS (Tiyosülfat, sitrat, safra, sukroz) agar- Mansur besiyeri
- Alkış besiyeri- Aranson besiyeri
V. cholerae’nın yüzey lipopolisakkaritine karşı gelişen vibriocidal antikorlar infeksiyondan 10-21 gün sonra tespit edilebilir. Bu serolojik test retrospektif konfirmasyonda kullanılabilir. Benzer şekilde kolera toksin antikorları da 2-4 hafta sonra artış gösterir.

TEDAVİ :
/ Çok acildir; zaman kaybedilmeden rehidratasyon tedavisine başlanır.
/ Hemen güvenli i.v. yol/yollar açılır; nabız alınıncaya kadar 15 dadikada 1000 ml, alınınca ise turgor normalleşinceye, idrar çıkışı başlayıncaya ve siyanoz düzelinceye kadar 1/2 saatte bir 1000 ml RİNGER LAKTAT veya KOLERA SIVILARI uygulanır.
/ Dehidratasyon giderilince idame tedavisine geçilir, çıkarılan sıvı kadar yerine konur, oral alıma uygun haldeyse ORS (oral rehidratasyon sıvısı) ile yapılır.
/ Antimikrobiyal tedavi : İshal süresini azalttığı için kullanımı önerilmektedir :
Tetrasiklin 4x500 mg, 2-4 gün
Doksisiklin 2x100 mg, 2-4 gün
Kinolonlar, 2-4 gün
KORUNMA :
Suların klor ile dezenfeksiyonu, dışkı hijyeni, yayılımdan asıl sorumlu olan ve hasta sayısı X 10 sayıdaki portörlerin belirlenmesi ve tedavisi, ölü aşı (birer ay ara ile 2 kez, 3-4 ay korur) ve daha etkili olan deneme aşamasındaki B subünit-oral aşısı vardır. Tek doz Doksisiklin/Kinolon ile kemoprofilaksi düşünülebilir. Ayrıca hastalığın kolera olduğu kesinlik kazandıktan sonra:
1.Halka radyo, televizyon, gazete, broşür ve duvar afişleri ile hastalığın bulaşma yolları ve hastalıktan korunma anlatılmalı,
2.Atıkların ve kanalizasyon sistemlerinin kontrolü sağlanmalı,
3.İçme ve kullanma sularının dezenfeksiyonu, evlere su dezenfeksiyonu için klor tabletlerinin dağıtılması ya da suların kaynatılarak içilmesi sağlanmalı,
4.Deniz ürünleri, çiğ yenen sebze ve meyvelerden, sokakta satılan yiyecek ve içeceklerden kaçınılmalı,
5.Sinekler ve diğer artropodlarla savaşmak konularında önlemler alınmalıdır.