Woody

KALA-AZAR
(Visseral Leishmaniasis)
Dr.Özgür GÜNER
SEMİNER AKIŞI:

1-TANIM
2-ETİYOLOJİ
3-EPİDEMİYOLOJİ
4-PATOGENEZ
5-KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR
6-TANI VE LABORATUVAR BULGULARI
7-AYIRICI TANI
8-PROGNOZ
9-TEDAVİ
10-KORUNMA VE KONTROL

TANIM

Leishmaniasis, bir protozoon olan Leishmania cinslerinin sebep olduğu hastalıklar grubudur.
İnsanlarda Leishmania nedenli üç ayrı klinik form gelişebilmektedir;
1. Visseral Leishmaniasis: L.donovani, L.infantum, L.chagasi
2. Kutanöz Leishmaniasis: L.tropica, L.donovani
3. Mukokutanöz Leishmaniasis: L.braziliensis
Hastalık bir zoonozdur ve insanlar belirli şartlar altında infekte olurlar. Etken, köpek ve kemiricilerin paraziti olup insanlara, infekte kum sinekleri tarafından (Phlebotomus, Tatarcık, Yakarca) kan emme sırasında bulaştırılır. Hastalığın seyri asemptomatik olabilir veya kendi kendine iyileşen formdan, progressif visseral Leishmaniasis’e kadar değişik formlar gösterebilir. İnfeksiyon etkeni ilk defa 1900 yılında Leishman tarafından bir hastanın dalağından ponksiyon yapılarak gösterilmiş, hastalık bulgularını 1903 yılında Donovan tanımlamış ve aynı yıl Ros, etkeni Leismania donovani olarak adlandırmıştır.
KALA-AZAR; L.donovani, L.infantum, L.chagasi’nin sebep olduğu bir RES hastalığıdır. Visseral leishmaniasis’e neden olan türler, kutanöz ve mukokutanöz hastalık yapan türlerin aksine 37°C’de proliferasyona uğrayarak infksiyona neden olurlar. Dünyanın değişik yörelerinde dumdum ateşi, assam ateşi, infantil splenomegali gibi birçok şekilde adlandırılmıştır.


ETİYOLOJİ

Memelilerde Leishmania türleri retiküloendotelial hücreler içinde kamçısız amastigot şeklinde, kum sinekleri ile kültürlerde ise kamçılı promastigot şeklinde bulunurlar.
1. Leptomonas (Promastigot): Tatarcıktaki kamçılı form
2. Leishmania (Amastigot) : İnsandaki kamçısız form
Her iki form da Giemsa ve Wright boyaları ile benzer boyanma özellikleri gösterirler. Nukleusları pembe, sitoplazmaları açık mavi ve kinetoplastları koyu mavi boyanır.


EPİDEMİYOLOJİ

Dünyada visseral leishmaniasis’e neden olan türlerin epidemiyolojisi önemli farklılıklar gösterir. Hastalığın yayılmasında yüksekliğin, bitki örtüsünün, nem, sıcaklık gibi faktörlerin etkili olduğu bilinmektedir. Epidemi süresince insanların da önemli bir rezervuar olabileceği düşünülmektedir. Nadir de olsa L.donovani’nin kan transfüzyonuyla ve konjenital olarak da bulaştığı rapor edilmiştir. Rezervuar bölgeden bölgeye değişebilmekle beraber genel olarak köpekler, tilkiler ve çakallardır. Epidemiler; Hindistan, Doğu Afrika ve Güney Sudan’dan bildirilmiştir. Ancak hastalığın kuluçka süresinin uzunluğu nedeniyle turistler, askeri personel ve göçmenler etkeni alarak kendi ülkelerine taşıyabilirler.
Türkiye’deki sorumlu tatarcıklar; Phlebotomus perniciosus, P.major ve P.papatasi olup Ege ve Akdeniz bölgelerinde endemik, diğer bölgelerde ise sporadik seyretmektedir. Ege, Marmara ve Doğu Karadeniz bölgelerinde; Akdeniz Tipi Visseral Leishmaniasis görülür. Etken L.infantum’dur ve rezervuarı köpeklerdir. Bu nedenle epidemilere yol açmaz.
İnfeksiyonun yayılması üç önemli faktöre bağlıdır;
a) İnfeksiyon için uygun rezervuar
b) Uygun vektör
c) Duyarlı populasyon
Erkekler arasında hastalığa yakalanma oranının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

PATOGENEZ

Kum sineklerinin ısırması ile bulaştırılan promastigotlar deri altında makrofajlar tarafından fagosite edilir ve amastigot haline dönerler. Etkenin giriş yerinde önce küçük bir granulom oluşur. Başlangıçta görülmemekle birlikte, zamanla bu granulom küçük bir papül şekline gelebilir. Geniş ülseratif lezyonlar nadir de olsa bazı olgular rapor edilmiştir. Amastigotlar daha sonra RES’e geçerek dalak, karaciğer, kemik iliği ve lenf nodlarına yayılırlar. Mononükleer fagositlerin sayıca artması karaciğer ve dalakta progressif hipertrofiye yol açar. Özellikle dalak aşırı genişleyerek splenik lenfoid dokunun yerini, parazitle dolu mononükleer hücreler alır. Kupfer hücrelerinde gelişen benzer durum sonucunda da hepatomegali görülür. Kronik Miyeloid Lösemi ile birlikte dalağı en çok büyüten hastalıktır.
Makrofajlarda çok sayıda amastigot bulunması ve aşırı RES uyarımı, poliklonal B lenfosit yanıtı ile sonuçlanır. Üretilen çok miktarda kalitesiz, koruyuculuğu olmayan IgG yapısındaki antikorlar nedeniyle hipergammaglobülinemi, karaciğer disfonksiyonuna bağlı hipoalbüminemi gelişir.









KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR

Visseral Leishmaniasis’in klinik bulguları değişik coğrafik bölgelerde genellikle birbirine benzerlik gösterir. İnkübasyon periyodu 10 gün -10 yıl arasında olmakla beraber ortalama 4-6 aydır. Klinik bulgular ani veya yavaş olarak ortaya çıkabilir. İlk belirti, tatarcığın sokma yerindeki krut bırakan nodüldür. Çoğu olguda başka belirti yoktur.
Subakut ve kronik olgularda ateş, halsizlik, iştahsızlık, öksürük ve kilo kaybı vardır. Çocuklarda ise ek olarak gelişme geriliği ve organomegali görülür.
Bazı olgularda üşüme, titreme ile ateş yükselmesi ve terleme periyodları ile malarya benzeri bir başlangıç periyodu gelişebilir.
Karaciğer ve lenf bezlerinde büyüme görülür. Dalak çok büyük, yumuşak ve ağrısızdır (Sert dalak, diğer hematolojik hastalıkların ve şistozomiyazın belirtisi olabilir). Karaciğer yumuşak, keskin kenarlı ve düzgün yüzeylidir. Bazı olgularda transamizazların yükselmesi ve sarılık görülebilir ve kötü prognoza işarettir. Deride kepeklenme, pullanma olur ve saçlar dökülür. Hastalık ilerledikçe açık renkli Hintli hastalarda, el, ayak, karın derisi ve yüz gri bir renk alır. Bu diskolorizasyon olayına Hintçe “KALA-AZAR” denilmiştir.
Doğru tanı konmayan ve tedavi altına alınamayan olgularda; persistant ve günde iki kez yükselen intermittant ateş, anemi, asteni, gece terlemesi ile süregen bir kilo kaybı ve kaşeksi gelişir.
Periferal ödem çoğunlukla hastalığın geç dönemlerinde ve çocuklarda görülür. Kemik iliği ve dalak tutulumuna bağlı olarak anemi, lökopeni ve trombositopeni, bunun sonucunda da sekonder infeksiyonlar ve birden çok yerde hemorajiler gelişir. Orta derecede proteinüri ve hematüri vardır. Ekstremitelerde peteşi ve ekimozlar vardır.
PostKala-Azar dermal Leishmaniasis, Hindistan ve Afrika’da az sayıda insanda Visseral Leishmaniasis tedavisinden sonra çoğunlukla papül ya da nodül şeklinde, yüzde veya kulaklarda lezyonlar görülür. Hindistan’da lezyonlar tedaviden 2 bazen 20 yıl sonra ortaya çıkarken Afrika’da tedaviden hemen sonra ortaya çıkar ve birkaç ay devam eder.
Visseral Leishmaniasis’in subklinik seyrettiği Güney Avrupa’da AIDS’li hastalarda veya immunsupresif kişilerde hastalığa yakalanma riski oldukça yüksektir. Bu olgularda hastalık atipik seyredebilmektedir. Ateş veya splenomegali görülmeyebilir. Endemik olduğu bölgelerde açıklanamayan semptomları olan veya hepatosplenomegalisi olan bütün HIV ile infektebireylerde Leishmaniasis düşünülmelidir.

TANI VE LABORATUVAR BULGULARI

Endemik bölgelerde uzun süren ateş, süregen kilo kaybı, hepatosplenomegali, pansitopeni ve hipergammaglobulinemi Visseral Leishmaniasis’i akla getirmelidir. Kültürde organizmanın üretilmesi veya dokularda amastigotların gösterilmesi ile kesin tanı konur. Kemik iliği aspirasyonu güvenilir bir tanı yöntemidir. Amastigotlar, Giemsa ve Wright boyasıyla %54-86 olguda görülür. Karaciğer biyopsisi ve dalak ponsiyonu değerli tanı yöntemleri olsalar da her ikisi de hayatı tehdit eden hemoraji riskine sahiptir. Hipertrofik lenf nodları varsa bunlardan da biyopsi yapılabilir. Hastanın lökosit tabakasından (Buffy-coat), burun kazıntısından, varsa cilt lezyonlarının aspirasyonundan Giemsa yöntemiyle yapılan boyamalarla etkenin amastigot formları lökositler, epiteloid hücreler ve makrofajlar içinde tipik Leisman-Donovan Cisimcikleri halinde (Donovan Cisimciği değil, Bknz.Calymmatobacter granulomatis) görülür.
Anemi, pansitopeni, nötropenik lökopeni, -globulin artışı nedeniyle sedimantasyon >100 mm/saat olabilir. Proteinüri, hematüri sık bulgulardandır. Serum IgG düzeyleri poliklonal olarak çok artmış, hipergammaglobulinemi gelişmiş ve albümin azalmıştır. Bu aşırı globulin artışı; hasta serumuna bir damla Formalin damlatılınca serumun katılaşması ile gösterilir (Formol-Jel Testi).
Biyopsi materyallerinin NNN besiyerine (Novy-MacNeal-Nicolle) veya Schneider insect medium sıvı besiyerine ekimi yapılır. Promastigotlar, kültürde oda ısısında 10-20 gün içinde ürerler.
Karaciğer transaminazları ve alkalen fosfataz yüksek bulunabilir.
Spesifik Leishmania antikorlarını belirlemek üzere kullanılan testlerden ELISA en duyarlı ve spesifik yöntemdir. Ayrıca PCR, IFAT, kompleman birleşmesi, hemagglutinasyon gibi tanı yöntemleri de kullanılmaktadır.
GATA’da rK39 dipstick test yöntemi ek olarak kullanılmaktadır.
Aktif Visseral Leishmaniasis olgusunda negatif olup genellikle başarılı bir tedaviden sonra pozitifleşen Montenegro deri testinin tanıda değeri yoktur. Epidemiyolojik değerlendirmelerde yeri olan bir testtir.
Post-mortem inceleme materyali kemik iliğidir.

AYIRICI TANI

Akut dönem bulguları enterik ateş, tifus, akut Chagas hastalığı, akut şistozomyaz, miliyer tüberküloz ve amebik karaciğer absesi ile karıştırılır. Subakut veya kronik formu ise bruselloz, dissemine histoplazmoz, infeksiyoz mononukleoz, lenfomalar, maliğn hastalıklar, uzun süren Salmonella bakteriyemisi ile karıştırılabilir. Post-Kala-Azar dermalleishmaniasis ise lepra ve sifiliz ile karıştırılır.

PROGNOZ

Tedavi edilmeyen olgular fulminant seyirli ise birkaç hafta veya daha uzun seyirlilerde birkaç yıl içinde kaybedilir. Hastalar genellikle hemoraji, ciddi anemi, sepsis, pnömoni, menenjit ve diğer sekonder infeksiyonlar sonucunda ölürler.
Tedavi ile mortalite oranı %2-3 tür. Bu oran Güney Amerika’da ve Doğu Afrika’da %17 civarındadır.
İyileştikten sonra immünite kalıcı özelliktedir.



TEDAVİ

İlerlemiş Visseral Leishmaniasis olguları yatırılarak tedavi edilmeli, bütün hastalar yüksek proteinli, yüksek kalorili ve vitaminle destekli diyetle beslenmelidir. Kan transfüzyonu gerekli olabilir. Sekonder infeksiyonlara hemen tanı konularak tedavi edilmelidir.
Tedavide en çok kullanılan ilaç antimon bileşikleridir. İlaç yeterli doz ve sürede verilmez ise hızla direnç gelişir. Tedavide yaygın olarak kullanılan ilaçlar;
1. Beş Değerli Antimon Bileşikleri (SbV):
► Glucantime ► Pentostam ► Neostibosan
Glucantime ampul 3X1, 10-20 günlük kürler halinde, birer ay arayla 2-3 kür uygulanır. [SbV türevleri ile tedavi çok güvenilir değildir, % 2-8 nüks görülür]
2. Pentamidin izotiyonat = Lomidine (SbV etkisiz ise):
Diffüz kutanöz Leishmaniasis’de etkili bir ilaç olup Visseral formda sınırlı etkilidir.
2-4mg/kg/hafta veya en fazla haftada 3 kez IV verilir. Hiperglisemi yapabilir.
3.Amfoterisin-B:
Antimon bileşiklerine cevap vermeyen hastalarda 0.5-1 mg/kg/gün olarak 8 haftaya kadar başarılı bir şekilde kullanılır.
4.Allopurinol (SbV ile kombine edilir):
16-24 mg/kg/gün, oral olarak 3 eşit doza bölünerek 10 hafta süreyle kullanılır.
5. interferon:
Hayvan deneyleri devam etmektedir.

Tedavi başarılı ise dalağı az büyüyen hastalarda dalak normal ölçülere yaklaşık bir ay içinde, fazla büyüyen hastalarda ise birkaç ay sonra gelmektedir. Dalak ve kemik iliği an az iki kez bir hafta aralıklarla incelendiğinde amastigot bulunmamalıdır. İmmunglobulin konsantrasyonu ve serolojik testler 6 ay içinde normale döner. Kısa dönem relaps 6 ay içinde, uzun dönem relaps ise tedaviden yaklaşık 2 yıl sonra ortaya çıkar.




KORUNMA VE KONTROL

L.donovani’ye karşı etkili bir immunoprofilaksi ve kemoprofilaksi henüz yoktur. Korunmada en önemli yol kum sineklerine karşı sürekli mücadele etmek, hayvan rezervuarları araştırıp ortadan kaldırmak ve infekte insanları tedavi etmektir.


KAYNAKLAR

1.Kılıç S. Kala-Azar ve diğer Leishmania infeksiyonları.In:Topçu AW., SÖYLETİR G., Doğanay M.eds. İNFEKSİYON HASTALIKLARI 1996:556-560
2.Özgüven V. Kala-Azar. In:Temel ve Klinik Mikrobiyoloji 2000:233-237